本学医学部消化器内科学講座の村上和成教授、齋藤衆子医員が研究グループに加わる，九州大学の三森功士教授の研究グループは、東京大学の宮野悟教授、新井田厚司助教らと共に、大腸がんの腫瘍内多様性の獲得原理を説明する新たな進化モデルを構築しました。

　本研究成果は2018年7月23日公開のNature Communicationsに掲載されました。

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概要

　一人のがん患者の腫瘍の中には異なる遺伝子変異をもつ複数の細胞集団が存在することが知られています。この現象は腫瘍内多様性と呼ばれ、がんの難治性の一因と考えられています。しかし腫瘍内多様性の獲得原理の詳細については解明されていませんでした。

　本研究では、以前の先行研究 (Uchi R.,et al. PLoS Genet. 2016) で取得した進行大腸がんデータに加えて、早期大腸がん患者10人から得た各腫瘍の複数箇所から次世代シーケンサーを用いて包括的遺伝子変異データを取得し、両データを合わせてスーパーコンピュータを用いた数理統計解析を行いました。その結果、早期がんではがん細胞の増殖、生存に有利に働く複数のドライバー変異(がんの発生・進展において直接的に重要な役割を果たす遺伝子変異)が一腫瘍内に散在し、自然選択を受ける「ダーウィン進化」から、進行がんにおいてはがん細胞の増殖、生存には影響を与えない無数の中立変異(正や負の自然選択に関わらず自然に起こる突然変異)が蓄積する「中立進化」によって、腫瘍内多様性が創出されており、進化のパターンは変化していることが明らかになりました。また早期がんに比べて進行がんでは有意に染色体コピー数異常が多いことも明らかとなり、染色体コピー数異常がこの「進化シフト」の引き金となっている可能性を見出しました。

　本研究の成果は腫瘍内多様性を伴う難治がんを克服する次世代のがん治療法開発の基礎になるものと期待されます。

　　　【参考図】

参考図：がんは一つの正常細胞が遺伝子変異を蓄積し、進化することにより生じるが、この進化の際に、異なる遺伝子変異を蓄積することにより腫瘍内多様性が獲得される。本研究では、大腸がん発がん過程においては、複数のドライバー変異が自然選択されることによる「ダーウィン進化」から、進行がんになると無数の中立変異の獲得による「中立進化」へ腫瘍内多様性の獲得原理が「進化シフト」を起こすことにより難治化することを発見した。
 

研究内容の詳細について

大腸がんの腫瘍内多様性の獲得原理を説明する新たな進化モデルを構築
～腫瘍内多様性を伴う難治がんを克服する次世代のがん治療法開発に期待～

 

論文情報

タイトル：“A temporal shift of the evolutionary principle shaping intratumor heterogeneity in colorectal cancer”
掲載誌：Nature Communications
doi：https://doi.org/10.1038/s41467-018-05226-0